Banner

Otázky a odpovědi k problematice koagulace

Koagulace

Co je „koagulace”?
Koagulace (srážení) je přirozený obranný mechanismus, jímž se organismus po poranění chrání před vnějším a vnitřním krvácením.

Jak dochází ke koagulaci?
Na srážení krve se podílejí tři hlavní složky: cévy, které se stahují, krevní destičky (trombocyty), které se shlukují a přilnou k cévním stěnám, a koagulační faktory (bílkoviny), které se vyskytují v krvi a jsou aktivovány krevními destičkami nebo poraněnou tkání. Posledním článkem v řetězu koagulačních faktorů je fibrin, který vzniká z fibrinogenu a zodpovídá za „uzavření” poraněné cévy krevní sraženinou (trombem).

Jak fungují léky snižující srážení krve (jiné označení antikoagulancia)?
U pacientů s některými onemocněními je ovšem nutné snižovat nadměrnou tendenci srážení krve. Děje se tak podáváním některých léků (např. warfarinu), které brání příliš rychlému srážení krve. Tyto léky v neporaněných cévách předcházejí vzniku krevních sraženin, zvaných též tromby nebo emboly, nepotlačují však zcela přirozenou koagulaci. Nejvíce používanými perorálními (příjem léku ústy) antikoagulancii jsou léky, které blokují vitamin K (označují se také mezinárodní zkratkou VKA – z angl. názvu Vitamin K Antagonist). K těmto lékům patří zejména Warfarin (nejvíce používaný v ČR) nebo Marcumar, Falithrom, Coumadin a Sintrom, které inhibují srážení krve, respektive krvi pak trvá déle, než se srazí.

Kterou fázi koagulačního procesu ovlivňuje podávání VKA antikoagulancií?
Léky Warfarin, Marcumar, Falithrom, Coumadin a Sintrom (všechny jsou deriváty kumarinu) zpomalují (inhibují) srážení krve tím, že působí na koagulační faktory, jež ke svému plnému účinku vyžadují vitamin K. VKA jeho účinek blokují.
Léky jako Aspirin nebo Anopyrin (kyselina acetylsalicylová, zkratka ASA), případně jiné inhibitory agregace krevních destiček (jako Clopidogrel aj.), nepůsobí na koagulační faktory, ale ztěžují shlukování a přilnavost krevních destiček.

Jak působí perorální antikoagulancia? Jakou úlohu hraje vitamin K?
Vitamin K je nutný pro tvorbu důležitých koagulačních faktorů. Perorální antikoagulancia VKA (kumariny) v závislosti na dávce inhibují působení vitaminu K. Vitamin K napomáhá tvorbě aktivních koagulačních faktorů. Kumariny vytěsňují vitamin K z jater a tím se snižuje tvorba aktivních koagulačních faktorů. Kumariny jsou tedy antagonisté vitaminu K.

Které léky (perorální antikoagulanty) obsahují deriváty kumarinu?

*Informace o léčbě warfarinem neleznete na stránkách www.lecba-warfarinem.cz
 

Jak se antikoagulační léčba kontroluje?

Protrombinový čas (PT test)

Léčbu antikoagulanty je nutné kontrolovat pomocí krevních zkoušek. Ty se mohou provádět z krve odebrané z konečku prstu nebo ze žíly. Za účelem laboratorního vyšetření se odebraná žilní krev musí přidat do odběrové zkumavky s citrátem sodným (blokuje kalcium), aby se odebraná krev ve zkumavce nesrazila. Při zpracování v laboratoři se pak k takto odebrané krvi přidává látka zvaná tromboplastin a kalcium. Tyto látky spustí koagulaci a vznikne krevní sraženina. Doba srážení („koagulační čas”) se měří a tento čas se označuje jako protrombinový čas (PT).

Co je tromboplastin?
Tromboplastin je reagencie (činidlo) vytvořená z fosfolipidů, která se používá ke stanovení koagulačního času (PT). Podobné fosfolipidy se uvolňují při srážení krve v organismu z poraněné tkáně. Jednotky, jimiž se protrombinový čas (PT) obvykle vyjadřuje, jsou hodnota INR nebo Quickův čas.

Jaké jednotky se používají při zjišťování míry zpomalení koagulace?
Pro měření koagulace nebo její inhibice je stanovena „jednotka”. Obvyklými jednotkami k vyjádření inhibice koagulace při použití VKA jsou hodnota INR (zkratka z angl. International Normal Ratio) a tzv. Quickův čas.

Quickův čas (princip) – jednotka pro míru inhibice koagulace vyjádřená v procentech nebo sekundách
Princip: Citrátová krev nebo citrátová plazma (plazma se získá odstředěním plné krve) se nechají ve zkumavce srazit přidáním tromboplastinu a kalciových iontů. Čas potřebný k jejich sražení se měří při konstantní teplotě 37 °C. Koagulační proces spouštěný tímto způsobem se odehrává v takzvaném exogenním (vnějším) systému a je spojený s aktivací různých koagulačních faktorů. Hodnota se udává buď v sekundách, nebo v odvozených procentních hodnotách. K převodu na procentní podíl se sestaví kalibrační křivka pomocí vhodných ředění vzorků plazmy získané od zdravých jedinců, kteří nejsou léčeni VKA. Neředěná krevní plazma představuje 100 %, připravená ředění vzorků se udávají jako příslušné procentní podíly. Například ředění 1 : 2 = 50 %, ředění 1 : 4 = 25 % atd. Pro každou šarži reagencií je nutné sestavit vždy novou kalibrační křivku. Plně automatizované laboratorní přístroje si tyto hodnoty vypočítávají automaticky samostatně. V případě systému CoaguChek® se kalibrační údaje vkládají do přístroje pomocí kódových čipů specifických pro každou šarži.

Jak vznikl Quickův čas?

Tuto metodu měření koagulačního času objevil ve 30. letech minulého století americký vědec Quick.

Co znamená Quickův čas např. 100 %?

Tato hodnota je normální. U lidí, kteří neužívají perorální antikoagulanty (např. warfarin), se Quickův čas pohybuje mezi 70 % až 130 %. Quickův čas např. 30 % udává prodloužení koagulačního času (doby srážení). Čím nižší je hodnota Quickova času, tím déle krvi trvá, než se srazí.

Jaké koagulační faktory zachycuje Quickův čas?

Quickův čas zachycuje nejdůležitější koagulační faktory závislé na vitaminu K, tedy faktory II, VII, IX a faktor X.

Proč mi u vzorků krve při měření pomocí CoaguCheku® a v laboratoři vycházejí rozdílné hodnoty Quickova času?
Rozdílné výsledky vycházejí v závislosti na laboratorní metodě a na tromboplastinu (reagencii) použitém při stanovení Quickova času. V této souvislosti se může stát, že měřením téhož vzorku krve ve dvou různých laboratořích získáme rozdílné výsledky.

Jak interpretovat Quickův čas zjištěný v laboratoři?

Abychom mohli interpretovat Quickův čas, je nutné znát „standardní terapeutický rozsah” použité laboratorní metody, proto se nyní v praxi používají hodnoty INR, které jsou pro monitorování účinku léčby s VKA přesnější a univerzálně použitelné.

Jaké jsou standardní terapeutické rozsahy systémů CoaguChek® pro Quickův čas?

CoaguChek® XS: Quick 10–30 %, průměr by měl být asi 20 % (odpovídá tomu INR 2,0–4,5, průměr 2,5).

Proč není možné srovnávat hodnoty Quickova času naměřené pomocí různých metod?
Příčinou jsou rozdílné vlastnosti používaných tromboplastinů (reagencií). Různí výrobci používají různý výchozí materiál a různé purifikační postupy. Následkem toho jsou jedinečné vlastnosti každého tromboplastinu. Každý výrobce udává konkrétní terapeutický rozsah svých reagencií. Proto existuje mnoho různých terapeutických rozsahů v závislosti na použitém tromboplastinu. Příklad: Krev je odebrána ze žíly na paži, v laboratoři lékaře je naměřena hodnota Quickova času 35 %. Současně je provedeno měření kapilární nebo žilní krve pomocí monitoru CoaguChek®, jehož výsledek je 20 %. Výsledky v procentech nelze interpretovat bez údajů o použitém tromboplastinu a jeho specifickém terapeutickém rozsahu. Doporučené dávky léků stanovené na základě takových hodnot mohou být nesprávné. Proto je třeba se při dávkování antikoagulačního léku VKA řídit dle naměřených hodnot INR.

Jaký materiál se používá k výrobě tromboplastinů (reagencií)?
Reagencie (fosfolipidy) mohou být připraveny z biologického materiálu, jako jsou např. králičí nebo hovězí plíce nebo mozek. Na trhu jsou rovněž reagencie připravené postupy genetického inženýrství, tzv. rekombinantní tromboplastiny.

INR (International Normalized Ratio – mezinárodní normalizovaný poměr)

Světová zdravotnická organice (WHO) již na počátku 80. let minulého století doporučila pro měření koagulace při léčbě s VKA namísto jednotek Quickova času jednotky INR.

Jak se vypočítá hodnota INR?

Hodnota INR se počítá z pacientova koagulačního času. Tento výpočet zahrnuje dále ještě hodnotu ISI (InternationalSensitivity Index) – mezinárodní index senzitivity. Tuto ISI hodnotu udává každý výrobce reagencií po výpočtu porovnání jejich citlivosti s mezinárodním standardním tromboplastinem. Tímto opatřením je kompenzována odlišná citlivost různých reagencií na trhu.

Jak vypadá vzorec pro výpočet INR?

Koagulační čas pacienta se nejprve dělí koagulačním časem zdravého jedince (normální hodnotou). Tento podíl udává zvýšení koagulačního času pacienta oproti zdravému jedinci. Protože však různé tromboplastiny mají podle svého původu různou citlivost, musíme do výpočtu zahrnout vypočtený faktor senzitivity (= ISI) příslušného tromboplastinu. ISI je exponent, kterým se vypočtený podíl umocní.

Jak je dosaženo srovnatelnosti? Co je ISI?

Používání mezinárodního indexu senzitivity (= ISI) umožňuje vzájemné srovnávání hodnot INR. Tromboplastin je standardizovaný a každý výrobce standardizuje své reagencie vůči standardní reagencii (referenčnímu tromboplastinu) navržené WHO. Hodnota ISI referenčního tromboplastinu je 1. Každý výrobce stanoví hodnotu ISI každé šarže porovnáním s referenčním tromboplastinem. Takto stanovená hodnota ISI je tedy exponent závislý na šarži a metodě, která je použita k výpočtu INR.

Co znamená hodnota INR 1 nebo 2?
Jedinec, který neužívá antikoagulační léky (perorální antikoagulanty), má INR = 1, než dojde ke koagulaci. Naměříme-li INR = 2, znamená to, že krvi srážení trvá dvakrát déle. Při INR = 3 tedy srážení trvá třikrát déle atd. Vyšší hodnota INR znamená prodloužení koagulačního času, čímž vzniká větší inhibice (zpomalení) koagulace.

Jaké výhody přináší používání INR?
INR je celosvětově doporučovaná mezinárodní jednotka pro měření protrombinového času (PT). Důvody pro používání INR jsou:

Čím je používání INR omezeno?

Jaký je vztah mezi INR a Quickovým časem při léčbě VKA?

  Léčba VKA je neúčinná, je zvýšené riziko trombózy (tendence k většímu srážení) Standardní terapeutický rozsah Zvýšené riziko krvácení (tendence k většímu krvácení)
Quick    44 % 30–10 % 10 %
INR    ≤ 1 2,0–4,5 > 4,5

 

Při snižování hodnoty Quickova času se INR zvyšuje, tzn. koagulační čas se prodlužuje a zvyšuje se riziko krvácení. 
Při zvyšování hodnoty Quickova času se INR snižuje, tzn. koagulační čas se zkracuje a zvyšuje se riziko trombózy, krev se stává opět srážlivou.


Co je standardní terapeutický rozsah reagencií?

Standardní terapeutický rozsah reagencií specifikuje výrobce. Standardní terapeutický rozsah se uvádí v jednotkách Quickova času a INR hodnotách. Obecně lze říci, že terapeutický rozsah specifikovaný výrobcem je rozsah, ve kterém by se měly nacházet hodnoty Quickova času nebo INR pacienta užívajícího léky na zpomalení koagulace (např. warfarin). Tento obecný standardní terapeutický rozsah nelze používat pro všechny pacienty bez ohledu na jejich individuální stav a indikaci.


Co je terapeutický rozsah související s indikací?

Různé společnosti specialistů (např. kardiologové, internisti, hematologové) vydaly doporučení s údaji o konkrétních a doporučených hodnotách terapeutických rozsahů pro jednotlivá onemocnění a indikace, aby nedocházelo k hemoragickým nebo tromboembolickým komplikacím. Tato doporučení se mohou nepatrně lišit v závislosti na různých odborných společnostech vydávajících tato doporučení a na základě nejnovějších lékařských poznatků.


Co je individuální osobní cílový rozsah?

Individuální osobní cílový rozsah určí pacientovi ošetřující lékař. Při stanovení osobního cílového rozsahu lékař bere v úvahu indikaci, individuální a rizikové faktory týkající se pacienta (např. další nemoci provázející pacienta současně, genetické vady apod.).

Co je „nastavení na vysokou dávku”? Co je „nastavení na nízkou dávku”?
Lékař určí individuální cílový rozsah podle druhu onemocnění (indikace), přičemž rozlišuje tři cílové rozsahy:

Dotazy týkající se hodnot

Jestliže lze hodnoty INR srovnávat, proč jsou mezi laboratoří u lékaře a mým systémem CoaguChek® rozdíly?

Jaký je přijatelný rozdíl mezi dvěma INR?

Přijatelné rozdíly v souladu s ISO/NCCLS jsou:

< 2,0    INR ± 0,5
2,0 až 4,5    ± 30 % INR
> 4,5    nehodnoceno

 

ISO/NCCLS = mezinárodní normy účinnosti metod

ISO = International Standards Organization (Mezinárodní organizace pro normalizaci)

NCCLS = National Committee for Clinical Laboratory Standards (Národní komise pro klinické laboratorní normy)

Jak velký rozdíl mezi hodnotami INR lze tolerovat u duplicitního měření INR systémem CoaguChek®?

Duplicitní měření prováděná zkušenými uživateli se liší o ± 0,1 až 0,2 jednotky INR.

Jaké jsou skutečné hodnoty INR?
V laboratoři mého lékaře vycházejí nižší hodnoty INR než na mém monitoru CoaguChek®.

Pokud jde o jednorázový rozdíl, zkontrolujte:

Pokud nezjistíte žádnou z uvedených možných chyb, proveďte další srovnávací měření.

Pokud jde o systematický rozdíl, zkontrolujte:

Pokud nezjistíte žádnou z uvedených možných chyb, nechte výsledky zkontrolovat v laboratoři laboratorní metodou. V případě dobré shody mezi referenční laboratorní metodou a výsledky systému CoaguChek® lze hodnoty stanovené pomocí systému CoaguChek® považovat za reálné. V případě potvrzení rozdílů hodnot INR a vyloučení vlivů jiných specifických léků doporučujeme vyjasnit situaci provedením dalších speciálních koagulačních vyšetření: vyšetření jednotlivých faktorů (fibrinogen, faktor II/V/VII/X/IX) a antifosfolipidové protilátky.

V laboratoři mého lékaře vycházejí vyšší hodnoty INR než na mém monitoru CoaguChek®.
Pokud jde o jednorázový rozdíl, zkontrolujte:

Pokud jde o systematický rozdíl, zkontrolujte:

Pokud nezjistíte žádnou z uvedených možných chyb, nechte výsledky zkontrolovat v laboratoři laboratorní metodou. V případě dobré shody mezi referenční laboratorní metodou a výsledky systému CoaguChek® lze hodnoty stanovené pomocí systému CoaguChek® považovat za reálné.

Pokud jde o jednorázový rozdíl, zkontrolujte:

Pokud nezjistíte žádnou z uvedených možných chyb, proveďte další srovnávací měření.

Jaké jsou skutečné hodnoty?

Pokud byl výsledek kontrolního měření uspokojivý, tzn. byl v kontrolním rozsahu, pracovní postup vyšetření, tj. odběr krve a nanesení vzorku, proveden podle návodu, rozdíl INR u duplicitního měření < 0,2, je naměřená hodnota INR důvěryhodná a můžeme z ní vycházet při určování dávky léků.


Hodnoty INR, které mi vycházejí, se liší od hodnot z laboratoře. Je monitor vadný?
Nejprve zkontrolujte správnost a věrohodnost výsledků podle dotazů o rozdílech INR. Pokud je výsledek kontrolního měření uspokojivý a v požadovaném rozmezí, není nutné vracet monitor k přezkoušení.
 Hodnoty INR, které mi vycházejí, se liší od hodnot z laboratoře. Jsou vadné vyšetřovací proužky?
Nejprve zkontrolujte správnost a věrohodnost výsledků podle dotazů o rozdílech INR. Pokud je výsledek kontrolního měření uspokojivý a v požadovaném rozmezí, vyšetřovací proužky jsou v pořádku. Pro jistotu zkontrolujte, zda dodržujete správné podmínky pro uchovávání testovacích proužků.


Co dělat, pokud jsou výsledky nevěrohodné? Zkontrolujte:

Faktory ovlivňující naměřený výsledek

Proč je tak důležité pečlivé provedení testu?

Pro získání přesného výsledku je nezbytné pečlivé provedení testu. Je nutné dodržet následující tři zásady:

Jak lze získat dobrý a kvalitní vzorek kapilární krve?

Má na hodnoty INR vliv současné užívání jiných léků?

Mnoho léků zvyšuje nebo snižuje účinky antikoagulancií. V každém případě hledejte informace o interakcích s perorálními antikoagulanty v odstavcích „Interakce”, „Nežádoucí účinky”, „Indikace”, „Kontraindikace” a „Zvláštní informace” na informačním listu přiloženém v balení léků.

Které léky zvyšují účinky VKA (warfarinu a jiných kumarinových derivátů)?

Na zvýšení účinku (zvýšení rizika krvácení, tj. zvýšení hodnoty INR nebo snížení hodnoty Quickova času) mají vliv:

Pozor! Tento seznam není podrobný! Uvádí pouze nejběžnější zástupce jednotlivých skupin léků.

Které léky snižují působení VKA (warfarinu a jiných kumarinových derivátů)?

Na snížení účinku (zvýšení rizika trombózy, tj. snížení hodnoty INR nebo zvýšení hodnoty Quickova času) mají vliv:

Pozor! Tento seznam není podrobný! Uvádí pouze nejběžnější zástupce jednotlivých skupin léků.

Musí pacienti užívající warfarin držet zvláštní dietu?

Nemusí, doporučuje se zdravě vyvážená strava, včetně pravidelné konzumace stejného množství zeleniny.

Jak působí změna diety nebo způsobu života na hodnotu INR?
Po každé změně obvyklé diety nebo změně způsobu života, např. během dovolené, při pobytu v lázních nebo při zahraniční cestě, kde převažuje strava bohatá na zeleninu nebo saláty, se doporučuje kontrolovat hodnoty INR v krátkých intervalech. Před zahájením zeštíhlující nebo zdravotní diety se musíte poradit s ošetřujícím lékařem.

Použitá literatura:

  1. Hoffman R. et al. Hematology, Basic Priciples and Practice. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2009, 2560.
  2. Kvasnička J. Vyšetření hemostázy a hemokoagulace, s. 67–80. In: Tomáš Zima a kol. Laboratorní diagnostika, Galén, Praha 2013, s. 1146.
  3. Pecka M. et al. Praktická hematologie. Laboratorní metody. Infiniti art, Český Těšín, 2010, s. 343.
  4. Pisters R. et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010; 138: 1093–1100.
  5. Rokyta R. et al. (2014) ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Summary document prepared by the Czech Society of Cardiology, Cor et Vasa 57 (2015) e275–e296.
  6. http://www.angiology.cz/Angiology/media/content/Zilni_tromboza_doporuceni.pdf
  7. http://www.sukl.cz/modules/medication/warfarin
  8. Lutze G. Useful facts about coagulation. Mannheim: Roche Diagnostics GmbH, 2000.
  9. Wagner C., Dati F. Thromboplastinzeit (german article). In: Thomas L., ed. Labor und Diagnose: TH-Books Verlagsgesellschaft, 2000; 613–616.
  10. Tripodi A. et al. (2003) Oral Anticoagulant Monitoring by Laboratory or Near-Patient-Testing: What a Clinician Should Be Aware Of. Seminars in Vascular Medicine, Volume 3, Number 3.
  11. Lind S. E., Pearce L. A., Feinberg W. M., Bovill E. G. Clinically significant differences in the International Normalized Ratio measured with reagents of different sensitivities. SPAF Investigators. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. Blood Coagul Fibrinolysis 1999; 10: 215–227.
  12. Heneghan C., Alonso-Coello P., Garcia-Alamino J M., Perera R., Meats E., Glasziou P. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2006; 367: 404–411.
  13. Ansell J., Jacobson A., Levy J., Voller H., Hasenkam J. M. Guidelines for implementation of patient self-testing and patient self-management of oral anticoagulation. International consensus guidelines prepared by International Self-Monitoring Association for Oral Anticoagulation. Int J Cardiol 2005; 99: 37–45.
  14. Cromheecke M. E., Levi M., Colly L. P. et al. Oral anticoagulation self-management and management by a specialist anticoagulation clinic: a randomised cross-over comparison. Lancet 2000; 356: 97–102.
  15. Voller H., Glatz J., Taborski U., Bernardo A., Dovifat C., Heidinger K. Self-management of oral anticoagulation in nonvalvular atrial fibrillation (SMAAF study). Z Kardiol 2005; 94: 182–186.
  16. Sawicki P. T., Glaser B., Kleespies C. et al. Self-management of oral anticoagulation: long-term results. J Intern Med 2003; 254: 515–516.
  17. Garcia-Alamino J. M., Ward A. M., Alonso-Coello P. et al. Self-monitoring and self-management of oral anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev; 4: CD003839.
  18. Koertke H., Minami K., Boethig D. et al. INR self-management permits lower anticoagulation levels after mechanical heart valve replacement. Circulation 2003; 108 Suppl 1: II75–78.
  19. Menendez-Jandula B., Souto J. C., Oliver A. et al. Comparing self-management of oral anticoagulant therapy with clinic management: a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 142: 1–10.
  20. Chiquette E., Amato M. G., Bussey H. I. Comparison of an anticoagulation clinic with usual medical care: anticoagulation control, patient outcomes, and health care costs. Arch Intern Med 1998; 158: 1641–1647.
  21. Koertke H., Minami K., Bairaktaris A., Wagner O., Koerfer R. INR self-management following mechanical heart valve replacement. J Thromb Thrombolysis 2000; 9 Suppl 1: S41–45.
  22. Anderson D. R., Harrison L., Hirsh J. Evaluation of a portable prothrombin time monitor for home use by patients who require long-term oral anticoagulant therapy. Arch Intern Med 1993; 153: 1441–1447.
  23. Taborski U., Wittstamm F. J., Bernardo A. Cost-effectiveness of self-managed anticoagulant therapy in Germany. Semin Thromb Hemost 1999; 25: 103–107.
  24. Sawicki P. T. A structured teaching and self-management program for patients receiving oral anticoagulation: a randomized controlled trial. Working Group for the Study of Patient Self-Management of Oral Anticoagulation. Jama 1999; 281: 145–150.
  25. Diehm C. [Self-management of anticoagulation therapy]. MMW Fortschr Med 2005; 147: 34–36.
  26. Bloomfield H. E. et al. (2011). Ann Int Med 154: 472–482.
  27. Guyatt et al. (2012) Chest 141: 7S–47S.
  28. Levi et al. (2009) Sem Thromb Hem 35: 527–542.
  29. Heneghan et al. (2012) Lancet 379: 292–293.
  30. Phillips K. W., Ansell J. Outpatient management of oral vitamin K antagonist therapy: defining and measuring high-quality management. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6: 57–70.
  31. Woods K., Douketis J. D., Schnurr T., Kinnon K., Powers P. et al. (2004) Patient preferences for capillary vs. venous INR determination in an anticoagulation clinic: a randomized controlled trial. Thromb Res 114(3), 161–165.